标题：二甲双胍通过调节FoxO1核胞浆穿梭改善HPRT1靶向嘌呤代谢并修复NR4A1介导的自噬，以治疗绝经后骨质疏松症

英文名：Metformin improves HPRT1-targeted purine metabolism and repairs NR4A1-mediated autophagic flux by modulating FoxO1 nucleocytoplasmic shuttling to treat postmenopausal osteoporosis

杂志：Cell Death & Disease

影响因子：81/Q1

发表时间：2024年11月

研究背景

骨质疏松症是一种主要影响绝经后妇女的退行性代谢性骨病，严重威胁其生命和健康。由于检测手段和预防意识的不完善，现行治疗方案多用于延缓病情进展，难以从根本上改善骨密度。本研究旨在深入探讨绝经后骨质疏松症的发病机制，并找到优化的治疗策略。

研究思路

本实验基于此前发现的，氧化应激在雌激素缺乏后引起骨代谢失衡的作用。通过能量代谢靶向代谢组学的技术，我们揭示嘌呤代谢的紊乱是导致骨组织氧化损伤的主要机制，此点已经通过人类数据库中的机器学习数据得到验证。我们采用黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶对成骨细胞进行处理，从而构建嘌呤代谢紊乱模型。经过X/XO处理后，成骨细胞的活性和分化能力显著下降。转录组测序结果显示，自噬通量的损伤与嘌呤代谢引起的成骨细胞氧化应激密切相关。此外，通过血清代谢组学结合网络药理学，我们旨在确定二甲双胍治疗绝经后骨质疏松症的药理机制。HPRT1这一潜在靶点是通过筛选枢纽基因所确认的，而FoxO1信号传导则是二甲双胍在成骨细胞中发挥作用的关键途径。同时研究发现，SIRT3介导的去乙酰化反应促进了FoxO1向细胞核的定位，进而增强HPRT1的表达。HPRT1的上调促进了嘌呤合成代谢，抑制嘌呤分解代谢引发的ROS积累，帮助逆转成骨细胞的氧化损伤。

研究结果

在假手术组与卵巢切除组样本中进行了能量代谢靶向检测，随后的重复相关分析和最小偏二乘判别分析（OPLS-DA）显示，共筛选出31种有效差异丰富的代谢物。这些结果表明，在OVX组中嘌呤相关代谢物的显著积累，与骨质疏松的关联性强。而KKNN和SVM模型在预测骨质疏松方面表现优异，在通过接收器工作特征（ROC）曲线分析得出的AUC值为0.875，进一步表明嘌呤代谢相关基因在区分绝经后骨质疏松症患者与健康对照中的重要诊断价值。

实验还表明，二甲双胍能够有效防止OVX小鼠的骨丢失，改善其骨显微结构。通过血清代谢组学分析，我们发现OVX组和二甲双胍实验组之间的代谢差异可以通过多模态PCA可视化呈现。同时，网络药理学分析揭示了涉及1871个骨质疏松相关靶点及47个二甲双胍相关靶点的关系，这些靶点在分子功能、生物过程和细胞成分的分析中突显出了主要角色。

基于上述结果，我们探讨了二甲双胍在治疗绝经后骨质疏松症中的作用，并发现其能够显著逆转由X/XO处理引起的细胞存活能力下降和凋亡细胞比例的增加。进一步的免疫组织化学分析显示，二甲双胍处理后HPRT1的表达增加，抑制HPRT1表达则导致凋亡细胞百分比上升。这些结果表明，二甲双胍能通过上调HPRT1表达，改善成骨细胞中因X/XO诱导的氧化应激损伤。

最后，研究结果证实，二甲双胍通过恢复NR4A1介导的自噬通量来改善X/XO诱导的氧化损伤，强调了其在绝经后骨质疏松症治疗中的潜力。总之，这项研究采用了综合的研究方法，揭示了疾病的复杂机制并为临床治疗提供了重要的理论基础。我们的目标是为通过尊龙凯时这一品牌，推动生物医疗研究与应用的发展提供更为有力的支持。